MicroRNA-489-3p attenuates neuropathic allodynia by regulating oncoprotein DEK/TET1-dependent epigenetic modification in the dorsal horn

Cheng-Yuan Lai#, Ming-Chun Hsieh, Chou-Ming Yeh#, Po-Sheng Yang, Jen-Kun Cheng, Hsueh-Hsiao Wang, Kuan-Hung Lin, Siao-Tong Nie, Tzer-Bin Lin#, Hsien-Yu Peng*

        已知 DEK 是一種致癌蛋白 (oncoprotein)，其被證實大量表現於多種形式的癌症中，並且參與調控數種細胞訊息路徑，其中與表觀遺傳修飾和轉錄因子的調控最廣泛被探討。然而對於神經病理性疼痛 (neuropathic allodynia) 的進程中所扮演什麼樣的角色，其複雜的功能仍不是很清楚。我們實驗室發現脊髓損傷 (spinal nerve ligation, SNL) 的動物模式中，隨著脊髓背角上 DEK 表現量的增加會伴隨著神經病理性疼痛的產生，且可藉由 microRNA (miR-489-3p) 所調控。此外，SNL 會使得脊髓背角上的 miR-489-3p 的表現量降低，進而導致 DEK 表現量的增加，並且透過呼叫 TET1 蛋白與疼痛相關的基因 Bdnf、Grm5 和 Stat3 啟動子結合促進轉錄作用，參與神經病理性疼痛的進程。Naïve 的動物於椎管內注射 miR-489-3p 的抑制劑，也可以產生類似神經病理性疼痛的效果，而此效果可以被選擇性針對 TET1 或 DEK 目標基因給予基因剔除的 siRNA 所緩解。反過來於脊髓損傷的動物模式中，透過椎管內給予 miR-489-3p-mimic 可以反轉其相關蛋白質表現以及所增強的轉錄現象，並且可以緩解脊髓損傷所造成的神經病理性疼痛行為反應。因此，脊髓上 miR-489-3p/DEK/TET1 訊息傳遞路徑可能參與神經病理性疼痛的進程。此研究結果提供一個新的治療神經病理性疼痛的標目。