The transcription factor Tbx5-dependent epigenetic modification contributes to neuropathic allodynia by activating TRPV1 expression in dorsal horn

Cheng-Yuan Lai, Ming-Chun Hsieh, Dylan Chou, Kuan-Hung Lin, Hsueh-Hsiao Wang, Po-Sheng Yang, Tzer-Bin Lin, Hsien-Yu Peng

神經損傷使得脊髓中產生一些異常變化，這些變化部分是透過轉錄因子所調控，而這些轉錄因子促進了神經病變性痛覺敏感的產生。本研究利用一種臨床上常見的神經病變性痛覺敏感的動物模型，脊神經結紮 (spinal nerve ligation, SNL)。在此動物模式上觀察到傷害側的脊髓神經背角中轉錄因子 Tbx5 表現量增加。相反的，阻止其表現量上升將能夠緩解 SNL 所引起的機械性痛覺敏感，且對於運動功能沒有顯著性的影響。此外，SNL 不僅使得轉錄因子 Tbx5 表現量上升，進一步招募 GATA4 和 Brd4 的相互作用並增強與 H3K9Ac 的結合活性，這些分子聚集在 Trpv1 啟動子上，導致 TRPV1 轉錄的增加並引發神經病變性痛覺敏感的進程。另外，神經損傷也會引起 Fbxo3 的表現增加，此現象將抑制 Fbxl2 所依賴性的 Tbx5 泛素化，進一步促進了 Tbx5 依賴性的 TRPV1 表現的表觀遺傳修飾作用，此現象在 SNL 所引起的神經病變性痛覺敏感中扮演重要的角色。總結來說，我們的研究結果表明，脊髓 Tbx5 依賴性的 TRPV1 轉錄訊號，透過 Fbxo3 依賴性的 Fbxl2 泛素化產生降解途徑，促進了神經病變性痛覺敏感的進程。因此，我們提出一種潛在的醫學治療策略，通過標靶 Tbx5 來治療神經病變性痛覺敏感。

研究意義：神經損傷所引起的表觀遺傳修飾增強了脊髓背角中 TRPV1 的表達，是透過 Tbx5 招募 GATA4 和 Brd4 進行 TRPV1 的表觀遺傳修飾。而 Fbxo3 介導的 Fbxl2 泛素化路徑，使得 Tbx5 產生動態平衡，當 Tbx5 表現量增加，增加了其轉錄活性，並使 TRPV1 表達增加，通過表觀遺傳修飾重編程促進神經病變性痛覺敏感的起始和維持。